Κατά τις λίγες εβδομάδες του ως Αντιπρόεδρος, ο Χάρι Τρούμαν μόλις και μετά βίας είδε τον Πρόεδρο Φράνκλιν Ρούσβελτ και δεν έλαβε καμία ενημέρωση για την ανάπτυξη της ατομικής βόμβας ή την πληθώρα των προβλημάτων στις σχέσεις με τη Σοβιετική Ρωσία.

Ξαφνικά κλήθηκε να διαχειριστεί αυτά και ένα σωρό άλλες δυσκολίες εν καιρώ πολέμου, στις 12 Απριλίου 1945, έγινε ο 33ος Πρόεδρος της Αμερικής. Είπε στους δημοσιογράφους: «Ένιωσα ότι το φεγγάρι, τα αστέρια και όλοι οι πλανήτες είχαν πέσει πάνω μου».